Formazione di nuove fibre muscolari Scoperto un nuovo regolatore della rigenerazione muscolare

I ricercatori dell’istituto hanno identificato un regolatore finora sconosciuto della differenziazione delle cellule staminali muscolari: la proteina leiomodina 1 (LMOD1). In assenza di LMOD1, la formazione delle fibre muscolari risulta notevolmente compromessa; se invece la sua produzione viene aumentata, la formazione di nuove fibre muscolari accelera. I risultati forniscono nuove informazioni sulle basi molecolari della rigenerazione muscolare.

I muscoli scheletrici sono in grado di rigenerarsi in gran parte da soli dopo una lesione. A ciò contribuiscono le cellule staminali muscolari, che nei muscoli sani si trovano prevalentemente in uno stato di riposo. Tuttavia, in seguito a una lesione, queste cellule vengono attivate, iniziano a moltiplicarsi e successivamente iniziano a svilupparsi in cellule muscolari specializzate (differenziazione). Queste si fondono poi tra loro o con le fibre muscolari già presenti, formando così fibre muscolari nuove o riparate.

L’intero processo è di fondamentale importanza per la riparazione e il rinnovamento della muscolatura. Con l’avanzare dell’età, tuttavia, questa capacità diminuisce. Anche alcune patologie possono compromettere la rigenerazione delle fibre muscolari. Quali interruttori molecolari determinino esattamente il momento in cui una cellula staminale muscolare passa dal suo stato iniziale alla differenziazione è ancora solo parzialmente compreso. È proprio qui che interviene lo studio recentemente pubblicato su «eLife».

Un gruppo di ricerca guidato dal dott. Alessandro Ori dell’Istituto Leibniz per la ricerca sull’invecchiamento - Istituto Fritz Lipmann (FLI) di Jena e dalla prof.ssa Julia von Maltzahn della BTU di Cottbus-Senftenberg ha studiato quali cambiamenti si verificano nell’intero equilibrio proteico di una cellula staminale muscolare quando questa inizia a svilupparsi in una cellula muscolare differenziata.

Analisi di migliaia di proteine nel corso del tempo

Per il loro studio, i ricercatori hanno analizzato, avvalendosi della proteomica spettrometrica di massa, oltre 6.000 proteine presenti nelle cellule muscolari primarie del topo in diversi momenti del processo di differenziazione. In questo modo sono riusciti non solo a identificare quali proteine fossero presenti, ma anche a comprendere quando le loro quantità variavano durante lo sviluppo delle cellule muscolari.

«In questo contesto, abbiamo notato in particolare una proteina la cui quantità variava drasticamente soprattutto all’inizio della differenziazione», riferisce il dott. Alessandro Ori. La proteina leiomodina 1 (LMOD1) appartiene ai cosiddetti nucleatori dell’actina e contribuisce alla formazione di nuovi filamenti di actina. L’actina è una componente fondamentale del citoscheletro, la struttura dinamica che conferisce alle cellule la loro forma e che è coinvolta in numerosi processi di movimento, crescita e rimodellamento. I risultati dello studio hanno tuttavia dimostrato che la LMOD1 sembra svolgere anche altre funzioni, poiché la sua concentrazione aumenta già nelle prime fasi della differenziazione delle cellule muscolari e influenza la loro capacità di formarsi con successo in nuove fibre muscolari.

Senza LMOD1, la formazione di nuove fibre muscolari si arresta

Per chiarire se LMOD1 sia effettivamente necessaria per la formazione muscolare o se semplicemente sia presente parallelamente a tale processo, è stata ridotta in modo mirato la quantità della proteina nelle cellule muscolari primarie. Con la riduzione di LMOD1, la formazione dei miotubi – i precursori delle nuove fibre muscolari – è risultata nettamente compromessa. Di conseguenza, si è verificato un accumulo di cellule che non hanno completato con successo il processo di differenziazione, con il risultato che si sono formate solo strutture più corte con un numero inferiore di nuclei cellulari.

Al contrario, l’aumentata espressione di LMOD1 ha portato a una formazione significativamente più rapida di nuove fibre muscolari. Le cellule hanno formato prima miotubi completamente differenziati, che erano inoltre più lunghi e contenevano un maggior numero di nuclei cellulari. Le analisi proteomiche hanno confermato che, in queste condizioni, le cellule assumevano un profilo molecolare caratteristico della formazione muscolare precoce.

Questa correlazione è stata dimostrata anche nell’organismo vivente: in seguito a una lesione muscolare, nel modello murino la quantità di LMOD1 nel muscolo in fase di rigenerazione è aumentata. Durante la fase iniziale della rigenerazione delle fibre muscolari, la proteina era chiaramente rilevabile in quella sede. I risultati forniscono quindi una chiara indicazione del fatto che LMOD1 sostenga attivamente la differenziazione miogenica.

«Siamo rimasti sorpresi nel constatare quanto presto questa proteina entri in gioco nel processo di differenziazione», riferisce la prof.ssa Julia von Maltzahn della BTU Cottbus-Senftenberg. 

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I nostri risultati dimostrano che LMOD1 è ben più di un semplice componente della struttura cellulare: influenza il processo regolatorio fondamentale che determina il modo in cui le cellule staminali muscolari formano nuove fibre muscolari.

Prof. Julia von Maltzahn von der BTU Cottbus-Senftenberg

Interazione molecolare con SIRT1

Particolarmente interessante è stata un’altra scoperta. A quanto pare, LMOD1 non agisce da solo, ma interagisce con SIRT1, un enzima che, tra le altre cose, regola l’attività delle proteine e dei geni e il cui ruolo nella differenziazione delle cellule muscolari è già noto.

I ricercatori hanno dimostrato che LMOD1 e SIRT1 interagiscono tra loro e che LMOD1 influenza la distribuzione spaziale di SIRT1 all’interno della cellula. Questa correlazione è particolarmente marcata proprio all’inizio della differenziazione. Se la produzione di LMOD1 aumenta, la distribuzione di SIRT1 cambia: la percentuale di SIRT1 nel nucleo cellulare diminuisce. «Il nostro studio disegna quindi un quadro nuovo: LMOD1 non è solo un componente del citoscheletro, ma sembra intervenire anche nella regolazione del programma genetico della differenziazione delle cellule muscolari attraverso la regolazione della distribuzione spaziale e dell’attività di SIRT1», spiega la dott.ssa Ellen Späth, ex dottoranda presso il FLI, autrice principale dello studio e attualmente ricercatrice post-dottorato presso Genentech Inc., USA.

Collegamento con il processo di invecchiamento

Particolarmente interessante per la ricerca sull’invecchiamento è l’osservazione che, soprattutto nelle cellule staminali muscolari dei topi anziani, sono state riscontrate quantità elevate della proteina LMOD1. Sono stati esaminati animali giovani, anziani e molto anziani. Ciò solleva una nuova importante domanda: la modificata regolazione della LMOD1 potrebbe contribuire ai cambiamenti legati all’età delle cellule staminali muscolari? Questi cambiamenti, infatti, si verificano in una fase della vita in cui la capacità di rigenerazione della muscolatura diminuisce sempre più.