Riparazione cardiaca Il cuore in via di sviluppo ha un proprio modo di guidare la crescita

Gli scienziati hanno condotto uno studio sui topi e sui “mini-cuori”, ovvero organoidi umani in 3D coltivati in laboratorio che riproducono le caratteristiche del cuore in fase di sviluppo. I risultati potrebbero, in ultima analisi, avere implicazioni per la riparazione del cuore dopo un infarto.

Chicago/USA – Come fa un cuore in fase di sviluppo a sapere fino a che punto crescere?

Gli scienziati della Northwestern Medicine hanno scoperto un aspetto inaspettato della risposta: i vasi linfatici, noti da tempo per il trasporto di liquidi e cellule immunitarie, inviano anche segnali a diversi tipi di cellule cardiache che contribuiscono a regolare la crescita del cuore. Comprendere questa comunicazione potrebbe, in ultima analisi, avere implicazioni per la riparazione del cuore dopo un infarto e potrebbe fornire spunti per futuri approcci allo studio dei difetti cardiaci congeniti, hanno affermato gli autori dello studio.

“Alcuni dei meccanismi che contribuiscono a regolare la crescita del cuore durante lo sviluppo potrebbero rivelarsi importanti anche in caso di lesioni al cuore adulto”, ha affermato l’autore senior dello studio Guillermo Oliver, titolare della cattedra Thomas D. Spies di metabolismo linfatico presso la Feinberg School of Medicine della Northwestern University. «Comprendere questa relazione potrebbe, in ultima analisi, fornirci nuove informazioni su come il cuore reagisce e si rigenera dopo un infarto».

Lo studio è stato recentemente pubblicato sulla rivista "Genes and Development".

Gli scienziati hanno utilizzato il sequenziamento dell’RNA a singola cellula e modelli murini geneticamente modificati per identificare una via di segnalazione che collega il sistema linfatico cardiaco, il rivestimento esterno del cuore (epicardio) e i geni chiave della crescita che, insieme, contribuiscono a regolare la crescita cardiaca.

Lo studio si basa su precedenti scoperte del laboratorio di Oliver, secondo cui i vasi linfatici secernono una proteina chiamata Reelin che favorisce la crescita del cuore stimolando la proliferazione dei cardiomiociti, ovvero la divisione delle cellule del muscolo cardiaco per la formazione di nuove cellule. Lo studio attuale dimostra che l’influenza della Reelin si estende oltre le cellule del muscolo cardiaco, contribuendo al mantenimento dell’epicardio, un sottile strato di tessuto che circonda il cuore ed è essenziale per il normale sviluppo cardiaco.

Il team ha scoperto che i cuori privi di Reelin di origine linfatica presentavano difetti significativi nell’epicardio e la perdita di alcune popolazioni specifiche di fibroblasti — cellule che contribuiscono a costruire e sostenere la struttura del cuore. I ricercatori hanno inoltre osservato una riduzione del numero di cellule epicardiche che esprimono due fattori cardiaci fondamentali: il fattore di trascrizione WT1 e il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1).

“Recentemente abbiamo identificato il sistema linfatico cardiaco come un regolatore inaspettato delle dimensioni del cuore durante lo sviluppo embrionale”, ha affermato Oliver, che è anche membro del Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center della Northwestern. «In questo studio, combinando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula con modelli murini con perdita di funzione, abbiamo scoperto un’altra rete regolatoria fondamentale, nuova e inaspettata, che partecipa a questo processo.»

I risultati potrebbero contribuire a rispondere a una delle domande fondamentali della biologia dello sviluppo: in che modo gli organi raggiungono le giuste dimensioni.

«Quando manca la reelin, l’epicardio presenta anomalie», ha affermato Oliver. «Sappiamo che normalmente la reelina controlla la proliferazione dei cardiomiociti, ma ora sappiamo anche che è essenziale per il mantenimento e l’espansione di altri tipi di cellule cardiache, tra cui l’epicardio e i fibroblasti, nonché per l’espressione di WT1 e IGF-1, responsabili della crescita del cuore.»

Per studiare come la Reelin agisca sul tessuto umano, i ricercatori hanno utilizzato degli “epicardioidi” umani coltivati in laboratorio, ovvero organoidi tridimensionali che riproducono le caratteristiche del cuore in fase di sviluppo. Il trattamento di questi mini-cuori con la proteina Reelin ha aumentato l’espressione di diversi marcatori epicardici, indicando che essa ha favorito il destino cellulare epicardico, a sostegno dell’ipotesi che la Reelin influenzi direttamente il mantenimento dell’epicardio durante lo sviluppo e induca il destino epicardico nel cuore adulto.

I risultati suggeriscono che l’effetto benefico del sistema linfatico in caso di lesione cardiaca nell’adulto possa essere in parte mediato dalla reelin, che riattiva l’epicardio dormiente, portando a una riparazione più efficiente, ha affermato Oliver.

«L’espressione della reelin nel sistema linfatico cardiaco diminuisce progressivamente dopo la nascita e diventa quasi impercettibile entro il settimo giorno», ha affermato Oliver. «Questa diminuzione postnatale coincide con la cessazione della rigenerazione cardiaca nei topi neonati, il che suggerisce che la perdita di reelin possa contribuire all’arresto di questi processi».

Oliver e il suo gruppo di ricerca ritengono ora che i vasi linfatici possano fungere da sistemi di monitoraggio a livello dell'intero organo, che aiutano a determinare quando la crescita è completa.

“Quello che proponiamo è che sia possibile che il sistema linfatico funga da sistema di controllo della qualità a livello d’organo”, ha affermato Oliver. «Il sistema linfatico, man mano che si sviluppa in un organo in formazione e monitora caratteristiche funzionali quali la pressione del liquido interstiziale, l’accumulo di scorie e la rigidità dei tessuti, sembra dire: “Ok, sembra tutto a posto; continua a crescere, continua a proliferare. Poi, a un certo punto, quando è abbastanza, fermati lì”».

Lo studio è stato finanziato dalle sovvenzioni RO1HL151388, RO1HL162800, R35GM158171 dei National Institutes of Health, R01EY032609 e dal premio per giovani ricercatori M2021018N della Fondazione Brightfocus.