Motilità cellulare Dimostrato il movimento delle cellule a livello molecolare

Come si muovono le cellule? Finora le teorie sui dettagli erano contraddittorie. Ora i ricercatori hanno studiato le complesse interazioni molecolari coinvolte nel movimento cellulare e forniscono nuove conoscenze su questo fenomeno, nonché possibili approcci terapeutici.

La capacità delle cellule di cambiare posizione è fondamentale per numerosi processi nell’organismo: le cellule immunitarie, ad esempio, devono raggiungere il luogo d’intervento; nella guarigione delle ferite, le cellule si spostano verso il tessuto lesionato; e anche nella crescita degli assoni, le lunghe propaggini delle cellule nervose, processi simili svolgono un ruolo significativo. Allo stesso tempo, le cellule tumorali possono sfruttare la loro mobilità per penetrare nei tessuti circostanti e diffondersi nell’organismo.

Un team del gruppo di ricerca “Biologia cellulare molecolare” del Prof. Klemens Rottner presso il Centro Helmholtz per la ricerca sulle infezioni (HZI) ha ora chiarito le interazioni molecolari fondamentali che regolano la formazione delle reti di actina sul bordo anteriore delle cellule in movimento. Questi risultati costituiscono una base importante per studiare in futuro in modo più approfondito come il movimento cellulare cambi anche nei processi patologici e come possa essere influenzato in modo mirato.

Neues Modell zur Zellmigration

Vom Einzelgänger bis zur Wandergruppe – Zellen in Bewegung

Interazione tra quattro componenti

I lamellipodi, protrusioni cellulari piatte e larghe situate sul bordo anteriore delle cellule in movimento, sono spesso determinanti per la locomozione cellulare. Nei lamellipodi, la cellula costruisce sul proprio fronte una fitta rete ramificata di filamenti di actina. Man mano che questa rete cresce, spinge in avanti la membrana cellulare, contribuendo così al movimento della cellula. Ma come vengono controllati esattamente questi lamellipodi a livello molecolare? «Finora i risultati sul ruolo della profilina in questa interazione erano contraddittori. I nostri risultati apportano ora molta più chiarezza», afferma Rottner, responsabile dello studio.

Con l’ausilio del metodo di editing genomico CRISPR/Cas9, i ricercatori hanno disattivato in modo mirato singoli geni nelle colture cellulari – in alcuni casi anche più geni contemporaneamente. Successivamente hanno esaminato come ciò modificasse la struttura e il movimento dei lamellipodi, nonché la distribuzione delle altre proteine coinvolte. In questo modo sono riusciti a decifrare passo dopo passo le relazioni funzionali tra i diversi componenti. Il team ha analizzato in particolare il ruolo dei seguenti quattro componenti:

• la proteina profilina (Pfn), che lega i monomeri di actina: la profilina lega i singoli monomeri di actina e li mantiene in una forma che ne consente l'utilizzo per la formazione di filamenti di actina in crescita.
• il complesso Arp2/3: Questo complesso proteico innesca la formazione di nuovi filamenti di actina, generando così le reti ramificate di actina tipiche dei lamellipodi.
• la proteina di capping eterodimera (CP): Questo complesso, costituito da due subunità proteiche, si deposita sulle estremità in rapida crescita dei filamenti di actina, sigillandole in un certo senso e limitando così la durata della crescita dei singoli filamenti.
• le polimerasi della famiglia Ena/VASP: Queste proteine favoriscono la crescita dei filamenti di actina, favorendo l'aggiunta di ulteriori subunità di actina alle loro estremità in crescita, in modo simile alle formine, un'altra classe di polimerasi.

«Siamo riusciti a comprendere meglio come questi componenti interagiscano tra loro e come, in questo modo, regolino il movimento», afferma il dott. Yubo Tang, primo autore dello studio. Questa interazione si manifesta, tra l’altro, nel modo seguente: la profilina contrasta le polimerasi Ena/VASP, ma allo stesso tempo favorisce l’attività del complesso Arp2/3. Anche Ena/VASP e la proteina di capping, a loro volta, agiscono come antagonisti.

Particolarmente illuminanti sono state le inattivazioni geniche combinate: anche in assenza di Ena/VASP, l’influenza promotrice della profilina sul complesso Arp2/3 è rimasta inalterata. Per quanto riguarda la proteina Capping (CP), la situazione era diversa: in assenza di Ena/VASP, scompariva l’effetto che la perdita di profilina normalmente ha sulla CP. Gli esperimenti dimostrano quindi che la profilina influenza sia Arp2/3 che CP attraverso meccanismi diversi.

Interazione reciproca nel movimento cellulare

Nel loro insieme, questi risultati confermano il ruolo di Profilin come regolatore centrale nella formazione delle reti di actina dipendenti dal complesso Arp2/3. Questi risultati risolvono così le contraddizioni esistenti: studi precedenti avevano suggerito che Profilin indirizzasse i monomeri di actina preferibilmente verso strutture dipendenti da formina o da Ena/VASP, allontanandoli quindi da Arp2/3; altri studi, invece, erano giunti alla conclusione opposta. «Ora possiamo chiarire questa incertezza. Il nostro lavoro dimostra infatti chiaramente che la profilina promuove l’attività di Arp2/3 e spiega anche in che modo», afferma Rottner, responsabile dello studio.

Una modellizzazione matematica dei dati sperimentali, condotta in collaborazione dal Prof. Martin Falcke del Max Delbrück Center di Berlino, non solo ha riprodotto i risultati sperimentali, ma ha anche suggerito che Ena/VASP e CP competano per siti di reclutamento comuni ai margini dei lamellipodi.

Approfondimenti sul movimento del fronte cellulare

Questo lavoro fornisce quindi informazioni fondamentali sulla logica molecolare che sta alla base della formazione delle reti ramificate di actina durante l'avanzamento della membrana cellulare e la generazione di forza. «Ora comprendiamo molto meglio come interagiscono i diversi elementi molecolari sul bordo anteriore di una cellula», afferma Rottner. «Questa comprensione meccanicistica costituisce una base importante per poter studiare in futuro cosa cambia nei movimenti cellulari patologici, ad esempio nelle cellule tumorali o in seguito a infezioni, e in quali punti tali processi potranno essere influenzati in modo mirato in futuro.»

Rimane inoltre aperta un’importante questione: quali siano le strutture molecolari per cui Ena/VASP e la proteina di capping competono per il loro reclutamento sul fronte cellulare. Questo rappresenta uno dei tanti importanti spunti per la futura ricerca del team di Rottner.

Pubblicazione originale: Yubo Tang, Matthias Schaks, Xinqi Jiang, Marius Karger, Magdalena Mietkowska, Julian Kaltenhäuser, Jonas Scholz, Ruth Benavente-Naranjo, Sijian Hu, Sarah Körber, Zhilun Li, Christopher Lambert, Jessica L. Henty-Ridilla, Theresia E. B. Stradal, Roger Karlsson, Peter Bieling, Jan Faix, Martin Falcke & Klemens Rottner: La profilina favorisce la protrusione del lamellipodio regolando le attività antagonistiche della proteina capping e della VASP, Nature Communications, volume 17, numero articolo: 9887 (2026) DOI: 10.1038/s41467-026-77694-8