Comprendere l'invecchiamento Perché i cani di grossa taglia invecchiano più in fretta

Perché i cani di grossa taglia tendono ad avere un’aspettativa di vita più breve? Uno studio condotto su 864 cani collega le dimensioni corporee a una più rapida perdita di metilazione del DNA nelle regioni contenenti i “geni saltellanti”. I risultati offrono una possibile spiegazione molecolare delle differenze nell’invecchiamento canino, anche se non è ancora chiaro se questi cambiamenti contribuiscano effettivamente a determinare l’invecchiamento.

Tra i mammiferi, l’aumento delle dimensioni di una specie comporta in genere una maggiore durata della vita, che varia da appena un paio d’anni per i topi a quasi 200 anni per alcune balene.

Tuttavia, quando osserviamo all’interno delle specie, spesso notiamo il contrario: gli esemplari più piccoli vivono più a lungo di quelli più giovani. E lo vediamo nei cani.

Gli amanti dei cani e i loro proprietari conoscono da tempo questa eccezione, poiché le razze di cani di taglia più grande tendono a crescere più rapidamente e a morire più giovani rispetto a quelle di taglia più piccola. Per questo motivo, gli scienziati si sono impegnati a fondo per studiare e comprendere le cause alla base di questi cosiddetti “anni canini”, che possono accorciare il tempo che questi animali trascorrono in compagnia delle persone.

“I cani rappresentano un modello straordinario per comprendere l’invecchiamento, poiché mostrano variazioni significative nella durata della vita all’interno di una singola specie”, ha affermato l’autore principale dello studio Noah Snyder-Mackler, professore presso la Scuola di Scienze della Vita e il Centro per l’Evoluzione e la Medicina dell’Arizona State University.

Non solo i cani di grossa taglia muoiono prima, ma sono anche più soggetti a numerose malattie legate all’età. E ciò che gli scienziati possono apprendere sull’invecchiamento dei cani può fornire importanti spunti anche per comprendere l’invecchiamento umano.

“Poiché sono animali da compagnia, possono anche rappresentare un modello significativo con un’immediata rilevanza per la salute umana. Vivere con noi significa che condividiamo esperienze e ambienti, mentre l’amore che proviamo per i nostri animali da compagnia ci spinge a fornire loro cibo, esercizio fisico e assistenza sanitaria per tutta la vita – il che significa che possiamo applicare all’uomo molte delle scoperte ottenute sui nostri animali da compagnia, che hanno un’aspettativa di vita più breve”, ha affermato Snyder-Mackler.

Ora forse sappiamo perché.

Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Arizona State University offre la prima spiegazione molecolare convincente del motivo per cui i cani di grossa taglia vivono meno a lungo: la risposta potrebbe risiedere nel modo in cui i segni distintivi dell’invecchiamento rimodellano il DNA dei cani.

Geni saltellanti

Attingendo ai dati relativi a 864 cani arruolati nel Dog Aging Project, un team di scienziati ha mappato i modelli di metilazione del DNA a livello genomico. La metilazione del DNA fa parte dell’epigenoma, che influenza il grado di attivazione o disattivazione dei geni senza modificare la sequenza del DNA in ciascun gene. L’epigenoma è inoltre sensibile a stimoli ambientali, quali l’alimentazione o lo stress, e, aspetto fondamentale per questo studio, la metilazione del DNA è un indicatore chimico ben consolidato dell’invecchiamento e della regolazione del DNA.

I loro risultati rivelano che l’invecchiamento è associato alla perdita diffusa di questi marcatori regolatori nel corso del tempo, in particolare nelle regioni del genoma note come “geni saltanti” o elementi trasponibili. È emerso che una classe di questi geni saltanti, denominata LINE1, costituisce una componente fondamentale delle differenze legate all’invecchiamento biologico.

I LINE1 sono in grado di replicarsi e inserirsi in qualsiasi punto del genoma, saltando da un cromosoma all’altro e danneggiando il DNA nel processo. Sebbene la loro attività sia solitamente tenuta sotto controllo dalla metilazione del DNA, essa può aumentare quando questi marcatori regolatori vengono persi — un processo che è stato associato all’instabilità genomica, al cancro e ad altre malattie legate all’invecchiamento.

“Quello che abbiamo scoperto è che la regolazione epigenetica degli elementi trasponibili — in particolare i LINE1 — sembra essere un fattore determinante nella velocità con cui i diversi cani invecchiano”, ha affermato Snyder-Mackler.

Lo studio ha rilevato che oltre il 40% delle regioni del genoma associate a LINE1 subisce una perdita di metilazione con l’avanzare dell’età, rendendole la classe di elementi trasponibili più colpita. Questa perdita non è distribuita in modo uniforme tra i cani: le razze di taglia più grande registrano un declino significativamente più rapido.

In media, le razze canine di taglia gigante hanno perso circa il 35% in più di metilazione del LINE1 all’anno rispetto alle razze di taglia piccola.

“Questa è una delle firme molecolari più evidenti che abbiamo osservato e che corrisponde al ben noto compromesso tra taglia e durata della vita nei cani”, ha affermato il coautore Blaise Mariner, anch’egli ricercatore presso la Scuola di Scienze della Vita e il Centro per l’Evoluzione e la Medicina dell’ASU. «Ciò suggerisce che l’invecchiamento più rapido nei cani di taglia più grande possa essere determinato, almeno in parte, da un controllo ridotto su questi “geni saltellanti”».

Sesso e invecchiamento

Lo studio ha inoltre evidenziato differenze sorprendenti tra le femmine (che possiedono due cromosomi X, ovvero XX) e i maschi (che sono XY). È emerso che i LINE1 presenti sul cromosoma X risultano più metilati nei maschi rispetto alle femmine. Ciò suggerisce che nelle femmine l’attività di questi elementi possa essere maggiore, influenzando potenzialmente i modelli di invecchiamento specifici per sesso.

“È stato un risultato inaspettato”, ha affermato Brianah McCoy, che ha co-diretto questo studio durante il suo dottorato di ricerca presso il Centro per l’Evoluzione e la Medicina della Scuola di Scienze della Vita dell’ASU. “Questo risultato mette in discussione alcune delle nostre ipotesi su come viene regolato il cromosoma X e mette in luce la complessità dell’invecchiamento epigenetico.”

Al di là dei risultati specifici, la ricerca sottolinea l’importanza dell’epigenetica nel determinare la salute e la longevità. Mentre le sequenze genetiche rimangono in gran parte fisse, i marcatori epigenetici cambiano nel tempo e in risposta a fattori ambientali, offrendo una prospettiva fondamentale sulla biologia dell’invecchiamento.

Anche la portata dello studio è stata notevole, in quanto si è trattato di uno dei più vasti nel suo genere. Analizzando 864 genomi di cani, è stato necessario mappare e sequenziare oltre 3 milioni di siti di metilazione in una coorte ampia e diversificata di cani. Solo grazie a questa impresa di enorme portata il team è riuscito a individuare modelli che sarebbero rimasti invisibili in set di dati più ridotti.

«Iniziative di ampia portata e basate sulla collaborazione, come il Dog Aging Project, sono fondamentali per ottenere questo tipo di risultati», ha affermato Snyder-Mackler. «Ci consentono di collegare i cambiamenti molecolari alle variazioni concrete nella salute e nella durata della vita».

Compagni a quattro zampe

In definitiva, i risultati potrebbero avere implicazioni che vanno oltre i cani e che si possono estendere anche ai loro compagni umani.

“Il nostro lavoro suggerisce che gli elementi trasponibili potrebbero costituire una parte fondamentale del processo di invecchiamento nei mammiferi”, ha affermato Snyder-Mackler. “Se così fosse, intervenire su questi elementi o sui meccanismi che li regolano potrebbe rappresentare una strada promettente per future terapie volte a prolungare la durata della vita in buona salute negli esseri umani.”

Sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per stabilire se l’attività di LINE1 sia una causa o una conseguenza dell’invecchiamento, lo studio fornisce prove concrete del fatto che i cambiamenti epigenetici in queste regioni genomiche siano un tratto distintivo dell’invecchiamento biologico — e un potenziale fattore determinante della sua variabilità.

Man mano che gli scienziati continuano a svelare i meccanismi molecolari dell'invecchiamento, una cosa sta diventando chiara: i segreti per una vita più lunga e più sana potrebbero non risiedere solo nei nostri geni, ma anche nel modo in cui questi vengono regolati nel corso del tempo.

Articolo originale: L’invecchiamento epigenetico e la disregolazione dei trasposoni riflettono la riduzione della durata della vita correlata alle dimensioni nei cani; Science; DOI:10.1126/science.aeb2986